Siddharthan Chandran：「受损的大脑能自我修复吗？」

关于这场演讲

遭受脑部创伤后，有时大脑能自我修复，长出新脑细胞代替受损细胞。但修复启动的速度不足以使大脑从退化性疾病－例如运动神经元疾病（亦称为路格里克氏症或ALS）中复原。Siddharthan Chandran采用一些新技术，借由特殊干细胞使受损大脑更迅速地进行重建。

关于Siddharthan Chandran

Siddharthan Chandran探索如何治疗退化性疾病，例如MS（多发性硬化症）和运动神经元疾病（ALS）。

为什么要听他演讲

多发性硬化症（MS）损害连接神经元的轴突，使神经冲动的传递减缓、停止或受到干扰，进而影响神经系统。在爱丁堡大学临床脑科学中心，Siddharthan Chandran研究再生神经学这门新兴学科－探索修复大脑中受伤或受损神经元的可能性。

他的研究策略为：使用MS与运动神经元疾病（ALS或路格里克氏症）为主要疾病模型，结合实验室与临床方法，研究脑损伤、神经退化性疾病及修复方法，借由干细胞进行模拟与测试。他说他的研究：「反映了大脑的复杂性。你可以更换肾脏，但无法更换大脑。我们面对现有知识时必须保持谨慎和谦虚。」他也是安．罗琳再生神经诊所主任。

Siddharthan Chandran 谈受损的大脑能自我修复吗？

今天很高兴能在此与各位分享修复受损大脑的可能性。这个领域令我十分振奋，因为身为神经学家，我相信这提供了最棒的治疗方式之一，使我们能将希望带给众多病入膏肓且难以治愈的大脑疾病患者。

因此这是问题所在。你可以看见这是阿兹海默症患者的大脑图，旁边是健康的大脑。显然在阿兹海默症患者的大脑，圈起的红 *** 域明显受损－萎缩和伤疤。我还可以展示其他同质疾病的图片：多发性硬化症、运动神经元疾病、巴金森症，甚至亨丁顿舞蹈症，它们全部呈现类似情况。这些大脑疾病显示当今公众健康主要威胁之一，这些数字确实令人乍舌。如今有三千五百万人罹患某种脑部疾病，全球每年治疗花费高达七千亿美元。我是指，思考一下，这大于全球GDP总额百分之一。情况还会更糟，因为这些数字持续攀升。因为大体上来说这些属于老化疾病，而我们的寿命逐渐延长。因此我们真正要问自己的问题是：鉴于这些疾病对个人的毁灭性影响，更别提所造成的社会问题规模，为何没有有效疗法？

为了思考这个问题，首先我必须为你们上一堂关于大脑如何运作的速成课。换句话说，我必须告诉你们我在医学院所学的一切。（笑声）但相信我，不会花太久时间，可以吗？（笑声）因此大脑相当简单：它由四种细胞组成，其中两种如图所示，这是神经细胞，这是髓鞘细胞或绝缘细胞，这称为寡树突细胞。当这四种细胞健康和谐地***同运作时，将产生一种特殊电流活动现象，正是这种电流活动赋予我们思考、表现情感、记忆、学习、行动、感受等能力。但同样地，这四种细胞单独或一起，都可能失常或死亡。当发生这种情况，你将受到损害。大脑线路受损，这种联系将受到干扰，如这里所显示的，传输减速。但最终，这种损害将以疾病形式呈现。如果开始迈向死亡的神经细胞是运动神经，你将罹患运动神经元疾病。

因此我让各位观看一个关于运动神经元疾病的实例。因此这是我的病人，名叫约翰。我上周才在诊所见过约翰，我请约翰告诉我们当初他有什么问题，导致初次被诊断为罹患运动神经元疾病。

约翰：我2011年10月接受诊断，主要是呼吸问题，呼吸困难。

Siddharthan Chandran：我不知道你们是否全听得懂，约翰刚刚说的是呼吸困难，最终被诊断为运动神经元疾病。

因此目前约翰罹病已超过18个月。现在我请他告诉我们他目前的困境。

约翰：现在我呼吸更加困难，我的双手、手臂及双腿变得无力，因此基本上我大部分时间都坐在轮椅上。

SC：约翰刚刚告诉我们他大部分时间都坐在轮椅上。

因此这两段影片不仅显示这种疾病的严重后果，也告诉我们疾病恶化的惊人速度。因为仅过了18个月，一位健康的成年人就必须靠轮椅和呼吸器度日。让我们正视这个事实：约翰可能是任何人的父亲、兄弟或朋友。

因此这就是运动神经元死亡时的情形。但髓鞘细胞死亡时会如何？你会罹患多发性硬化症，因此左边这张扫描图是大脑影像及连接情形，重叠部份即受损区域，我们称之为脱髓鞘病变。它们受到损伤，呈白色。

我知道你们在想什么。你们正想着：「天哪，这家伙上台说他要谈希望，却尽说些悲惨且令人沮丧的事。」我说过这些疾病相当可怕、具毁灭性，罹病人数与日俱增，治疗费用高昂，最糟的是我们无法治疗。希望在哪里？

好，知道吗？我认为希望确实存在。希望存在于多发性硬化症患者脑部另一个区域，因为它显示了大脑惊人的自我修复能力，只是还不够好。因此我想再让各位看两张图，首先是多发性硬化症患者的受损部位。同样地，另一张是白色物质分布图，但重点是，红色圈出的区域显现浅蓝 *** 域，但这片浅蓝区域曾经是白色的，因此它曾经受损，现在修复了。先说明一下：这并非医生的功劳，与医生无关，不是因为医生，这是自发性修复，十分神奇，但确实发生了。因为大脑中也有干细胞，能产生新的髓鞘质、新的绝缘细胞，覆盖在受损神经上。这项发现十分重要，有两个原因。首先是它挑战了我们在医学院所受的正统教育，或至少我上世纪所接受的教育，即大脑无法自我修复，不像骨头或肝脏。但它确实可以，只是不够完善。第二点是，它为我们提供了新疗法明确的方向－我是指，你不需要是顶尖科学家也知道该怎么做，你只需找到促进这种内生性自发修复过程的方法。

因此问题是，为何－如果我们已知道这件事一段时间，确实如此－为何尚未出现治疗方法？这部分反映了药物研发的复杂性。好，你或许认为药物研发是相当昂贵、但风险极大的豪赌，这场赌注的赔率大概是这样：一万比一，因为你需要筛选约一万种化合物才有机会找到可能的胜利者。然后你需要花15年时间、超过十亿美元，即使如此，也可能徒劳无功。

因此我们面临的问题是，你是否能改变游戏规则或降低赔率？为了达成这个目标，你必须思考药物研发的瓶颈为何？瓶颈之一在于药物发展初期，所有筛选均以动物模型为基础，但我们知道，适用于研究人类的对象就是人－借用Alexander Pope（英国诗人）的话－因此问题是，我们能使用人体组织研究这些疾病吗？当然，绝对可以，我们可使用干细胞。具体来说，我们可使用人类干细胞。人类干细胞是与众不同、但十分简单的细胞，能进行两件事：它们能自行更新或自行增生，但它们也能进行特化，成为骨骼、肝脏细胞，或最重要的－神经细胞，也许甚至是运动神经元细胞或髓鞘质细胞。长期以来所面临的挑战是，我们是否能驾驭这种力量，干细胞毋庸置疑的力量，借此了解它们对于再生神经学的潜能？

我认为我们现在能做到这一点，原因在于过去一、二十年有几项重大发现，其中之一发生在爱丁堡。它肯定是唯一一只出名的绵羊－桃丽。因此桃丽制造于爱丁堡。桃丽是第一个由成年细胞复制出的哺乳动物，但我认为以我们今天讨论的主题来说，更意义深远的一项突破来自一位名叫山中伸弥的日本科学家2006年所做的研究。山中伸弥所做的是，以某种神奇的科学融合法，他证明以四种成分，仅仅四种，就能有效地将任何细胞，成年细胞，转变成干细胞。这项发现的意义难以言喻，因为这意味着这房间里的任何人，尤其是病人，可产生量身订做、个人化的组织修复工具。取一个皮肤细胞，使它成为多功能细胞，你可借此制造与疾病有关的细胞，也可进行研究及作为潜在疗法。好，医学院的观点－这是反复出现的主题，对吗？我和医学院－曾经认为这荒谬至极，但如今却是不容置疑的事实，我将它视为再生、修复与希望的基石。

既然谈到关于希望的主题，那些在学校表现不佳的人，这也是你们的希望，因为这是John Gerdon的学习评语：（我相信他有成为科学家的想法，以他目前表现来说根本不可能。）因此他们当时并不看好他。但你或许不知道，他获得诺贝尔医学奖，就在三个月前。

因此回到最初的问题：这些干细胞，或这种颠覆性技术有多少修复受损大脑的可能性，即我们所谓的再生神经学？我认为我们可由两方面思考这一点：它可成为21世纪极佳的药物研发工具或治疗方法。因此接下来几分钟我想稍微说明一下这两点。

人们通常说这是在培养皿中进行药物研发，十分简单：以一位罹病患者做测试，假设是运动神经元疾病，你取一些皮肤样本，进行多功能重组，如我之前所说的，产生活的运动神经元细胞，简单明了，因为这就是多功能细胞的作用。但关键是，你可将它们与同种健康细胞进行比较，最好取样自健康的亲属，你可借此比对遗传变异。

这正是我们所做的研究。这是全体同事的合作成果：伦敦的Chris Shaw、美国的Steve Finkbeiner和Tom Maniatis。你所看到的相当惊人。这些活生生、正在生长的运动神经元细胞来自一位运动神经元疾病患者，正如同遗传形式。我是指，思考一下，10年前根本无法想像这种情形。因此除了观察细胞生长及消失过程，我们还能使它们发出萤光，但关键在于我们能追踪个别细胞的健康情况，将受损的运动神经元细胞与健康细胞进行比较。当你进行这一切并汇整结果，将发现受损细胞－以红线表示－死亡率为健康细胞的2.5倍，其中关键在于你因此拥有研发药物的极佳测试法，因为你对药物的要求－可借由高通量自动化筛选系统达成－你要求药物达成某种标准：找出一种使红线尽可能接近蓝线的药物，因为这种药物将是高潜力候选者，或许能直接用于人体试验，几乎可绕过我所提过的药物研发过程中关于动物模型的瓶颈。如果可行，这将十分了不起。

但我想回到如何直接利用干细胞修复大脑损伤的话题。同样有两种思考方式，两者息息相关。首先，我认为长远来看，这将使我们受益无穷。但我们不曾以这种角度思考，那就是，思考这些已存在于我们大脑中的干细胞。如我说过的，所有人大脑中都有干细胞，即使受损的大脑。当然，明智的方法是，找出能促进与激发已存在于大脑中之干细胞的方法，适当地因应大脑损伤，进行修复。这是未来的愿景，将出现能达成这个目标的药物。

但另一种方法是有效地导入细胞、植入细胞，代替死亡或凋零的细胞，甚至在大脑中。我想分享一项实验，我们所做的临床试验，刚完成不久，这是与伦敦大学学院同事David Miller***同合作。因此这项研究十分简单。我们选择多发性硬化症患者，提出一个简单问题：来自骨髓的干细胞是否能保护他们的神经？因此我们所做的是取出骨髓，在实验室培养干细胞，然后将它注入血管。这是轻描淡写的说法，这花了我们五年时间和许多人力，了解吗？让我多了不少白发，发生过各式各样的问题，但其中概念相当简单。因此我们将它注入血管，对吗？因此为了测试成功与否，我们测量视觉神经作为成果指标。这对多发性硬化症患者来说是很好的指标，因为多发性硬化症患者不幸地会出现视力问题－失明、视线模糊，因此我们借由David Miller的扫描测量视觉神经大小，总***三次－12个月前、6个月前及注射前－你可以看见缓缓下降的红线，这表示视觉神经逐渐萎缩。这是合理的，因为神经逐渐死亡。然后我们注入干细胞，重复进行两次测量－三个月及六个月－出乎我们意料地，这条线逐渐上升，意味着这项干预具有保护作用。我个人认为这并非因为干细胞制造新髓鞘质或新神经，我认为它们所做的是激发内生性干细胞或前驱细胞，唤醒它们、使其运作、形成新髓鞘质。因此这是这项概念的证明，令我振奋不已。

因此我打算以开场主题做结束，即再生和希望。因此我询问约翰，他未来的希望是什么？

约翰：我希望未来某天，借由你们的研究，我们能找到治疗方法，使像我这样的病人能过正常生活。

SC：他说出了大家的心声。

但演讲结束前，我想先感谢约翰，感谢约翰同意让我分享他的看法及这些影片。但我还想对约翰和其他人补充一点。我个人的观点是，我对未来充满希望，我确实相信这些颠覆性技术，如我之前向各位解释的，干细胞确实提供相当光明的希望。我确实相信能修复受损大脑的那天将比我们想像中来的快。谢谢。（掌声）